代谢组学 | 肿瘤治疗之靶向葡萄糖代谢

时间:2019-07-20 来源: 佛学
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能量代谢的重新编程是肿瘤的十大特征之一,异常的糖代谢是肿瘤代谢的最突出特征。在充足氧气的情况下,肿瘤细胞仍然倾向于进行糖酵解,其将葡萄糖代谢为乳酸。肿瘤细胞的有氧糖酵解能力是正常细胞的20至30倍,为肿瘤代谢提供了大量的能量和中间体。因此,针对诸如糖酵解等异常链接的代谢酶是抗肿瘤治疗的焦点。一些研究表明,抑制肿瘤细胞的糖酵解途径可以有效抑制肿瘤细胞的增殖,甚至杀死肿瘤细胞。本文收集了几种针对您的研究针对糖酵解的癌症治疗方法。

肿瘤细胞中葡萄糖代谢的重编程明显不同于正常细胞。这些差异可以用于选择性消除肿瘤细胞吗?由于肿瘤细胞和正常细胞大多使用相同的糖酵解酶,因此抑制糖酵解酶可能会增加癌症治疗的不良反应。因此,对肿瘤细胞更优选的代谢反应和相应的代谢酶是可行的选择。糖酵解反应的上调需要肿瘤细胞摄取大量葡萄糖;同样,由于葡萄糖的大量消耗,一些补偿性糖摄入量增加,例如糖和甘露糖。因此,阻断肿瘤生长的第一步应该是切断运输途径,即抑制转运酶活性。

靶向葡萄糖转运蛋白

葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)

肿瘤细胞中癌基因KRAS和BRAF的维持需要GLUT1的高表达,并且葡萄糖缺乏诱导KRAS和BRAF的突变。 GLUT1抑制剂在体外选择性杀死肿瘤细胞,但由于GLUT1在许多正常哺乳动物细胞中广泛表达,因此这些药物的临床应用受到限制。葡萄糖类似物2-脱氧-D-葡萄糖(2-DG)竞争性抑制GLUT1和HK介导的磷酸化,产生不同的6-磷酸-2-脱氧-D-葡萄糖(2DG-6P)正常葡萄糖-6-磷酸(G6P),可以在细胞中聚集,不能代谢,半衰期长达50分钟。 2DG-6P通过竞争性抑制葡萄糖异构酶抑制G6P向果糖-6-磷酸(F6P)的转化,在初始阶段阻断糖酵解。

葡萄糖转运蛋白5(GLUT5)

急性髓性白血病细胞中糖酵解活性的增加极大地增加了葡萄糖消耗,导致骨髓中的葡萄糖缺乏。 Tiziani等人发现骨髓中的葡萄糖浓度显着低于外周血中的葡萄糖浓度,这表明可能存在肿瘤细胞。适应低葡萄糖环境的补救措施。果糖是第二丰富的血糖,在生理条件下浓度为0.5-1.0mmol/L.该研究发现,在低葡萄糖的情况下,急性髓性白血病(AML)细胞中果糖的摄入量显着增加,这主要是由于GLUT5(SLC2A5)的上调,后者特异性地转运果糖。高亲和力GLUT5果糖类似物2,5-脱水-D-淀粉(2,5-AM)能够阻断由果糖摄取引起的AML生长并增强化学敏感性。

甘露糖竞争其转运酶

磷酸甘露糖异构酶(PMI)可逆地催化甘露糖-6-磷酸转化为果糖-6-磷酸。研究发现,在PMI活性低的肿瘤中,甘露糖可以阻断甘露糖-6-磷酸转化为果糖-6-磷酸,进一步抑制糖酵解过程,阻断肿瘤生长,甘露糖可以与化疗药物阿拉伯糖结合。胞嘧啶协同增强抗肿瘤作用。

靶向糖酵解速率限制酶

己糖激酶2(HK2)

在大多数恶性肿瘤组织中,己糖激酶家族,尤其是HK2的表达显着增加。 HK2是HK家族的成员,该家族控制糖酵解中的第一个限速步骤并催化葡萄糖磷酸化。肿瘤细胞中HK的高活性主要是由于HK2的诱导表达。 HK2在正常成体细胞中几乎不表达,因此系统性敲低可以选择性地靶向肿瘤细胞,科学家们发现HK2的种系敲除会导致胚胎死亡,但成年小鼠HK2的系统性敲除不影响其存活。该研究发现敲除HK2可抑制小鼠模型中肿瘤的发展,更重要的是,不能补偿HK1表达的激活。许多研究表明,HK2的全身抑制可以安全有效地阻断肿瘤生长。然而,由于HK1和HK2的结构高度相似,特定小分子抑制剂的开发仍然是一个巨大的挑战。

磷酸果糖激酶1(PFK1)

PFK1是糖酵解中的关键激酶,其调节第二种限速反应。果糖2,6-二磷酸(F2,6BP)是衍生自果糖2,6-二磷酸酶(PFKFB)4的PFK1的变构激活剂,其具有激酶活性和磷酸酶活性,并且F2,6BP水平取决于相对活性激酶和磷酸酶。因此,通过抑制PFKFB4的激酶活性同时保持其磷酸酶活性,可以通过降低F2,6BP的水平来抑制PFK1的活性。 PFKFB3在肿瘤细胞中高表达,其激酶活性强于磷酸酶活性,因此选择性抑制PFKFB3可阻断肿瘤生长。 PFKFB抑制剂对PFK1活性的抑制可以增强磷酸戊糖途径的代谢通量,同时增加细胞内G6P的水平,从而抑制HK活性。

针对乳酸生成和外排

该研究发现丙酮酸激酶M2(PKM2)在糖酵解的第三种限速反应中的活性较低对肿瘤进展更有利,因此尚不清楚PKM2抑制剂或活化剂在治疗肿瘤方面更有效。最后,科学家将注意力转向乳酸的代谢,LDHA抑制剂可以降低NAD +的水平并抑制糖酵解。 MCT1和MCT4抑制剂阻断乳酸外排。这些抑制剂可以将细胞内乳酸重新转化为丙酮酸,降低NAD +水平,但当细胞内pH低于下限时会引起细胞毒性。有氧糖酵解对肿瘤细胞生长至关重要。抑制LDHA抑制Warburg效应,迫使肿瘤细胞恢复葡萄糖代谢的氧化磷酸化,氧化NADH,产生ATP能量,以及由于呼吸竞争引起的细胞生长抑制。该研究发现,二氯乙酸是一种靶向丙酮酸脱氢酶激酶的小分子抑制剂,可显着抑制体内肿瘤细胞的存活和肿瘤生长。

Warburg效应:葡萄糖代谢有两种途径:线粒体氧化磷酸化和糖酵解。正常哺乳动物细胞在有氧条件下,糖酵解被抑制(巴斯德效应)。 1920年,德国生物化学家Warburg发现肝癌细胞的糖酵解活性比正常肝细胞更活跃。因此,提出恶性肿瘤细胞的糖酵解在足够的氧气下同样有活性。这种有氧糖酵解的代谢特征称为Warburg效应,其特征在于高葡萄糖摄取速率,活性糖酵解和代谢物的高乳酸含量。

靶向Krebs循环中的异柠檬酸脱氢酶

IDH1/2(异柠檬酸脱氢酶家族含有三种亚型,IDH 1~3,可将异柠檬酸转化为氧化脱羧成为三羧酸循环中的关键酶α-酮戊二酸(α-KG))突变促进了多种亚型的发展肿瘤如淋巴瘤和胶质瘤。 Ivosidenib靶向突变IDH1和enxidipine靶向IDH2已分别于2017年和2018年批准上市。治疗白血病。其他化合物如IDH305和AG-881正在进行神经胶质瘤的临床试验。

尽管增加的有氧糖酵解已被普遍用作癌细胞的代谢标志物,但大多数癌细胞仍然具有线粒体功能,而不是依赖糖酵解作为产生能量的唯一途径。因此,靶向糖酵解途径不是唯一的治疗方法。有必要进一步了解其他抗代谢方法,如靶向线粒体代谢,抑制戊糖磷酸途径,抑制脂肪酸合成,靶向氨基酸代谢和靶向肿瘤酸化。总而言之,更深入地了解代谢变化和癌细胞的调节将有助于开发和选择有效的抗癌药物。

参考文献:

1.肿瘤代谢研究及其临床应用前景

DOI:10.12037/YXQY.2019.02-07

2.葡萄糖代谢和抗肿瘤治疗

Doi: 10.12037/YXQY.2019.02-09

3.Wu WH,赵SM。癌症的代谢变化超出Warburg效应的: Acta Biochimica Et Biophysica Sini-ca,2013,45(1): 18-26

4. Wolf A,Agnihotri S,Micallef J,et al。己糖激酶2是有氧糖酵解的关键介质,促进人多形性胶质母细胞瘤的肿瘤生长。 J Exp Med,2011,208: 313-326

5.肿瘤有氧糖酵解研究进展

DOI:10.13488/j.smhx.201503-06

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